약이야기, 한석규

   

체내에서 흡수 absorption, 분포 distribution, 대사 metabolism, 배설 excretion, 독성 toxiciology 의 문제 … ADME/ Tox.

   

Lipinski의 법칙을 잣대로 많이 적용한다. 이것은 화합물의 분자량, 소수성, 소수결합 능력 등에 어떤 기준을 정하여 흡수가 나쁠 것이라 예상되거나 다른 적당치 못한 성질을 가진 화합물을 골라내어 탈락시키는 것이다. 분자량이 너무 크거나, 소수성이 너무 높거나, 수소 결합을 너무 잘하는 화합물을 1차 제거의 대상이 된다. 그러나 이러한 기준은 대부분의 의약품은 생체에서 세포막을 통한 이동은 단순확산으로 보아서 정한 것이고 수송체를 통하여 이동하는 화합물은 여기서 예외가 된다.

   

Computeraided drug design .. 여러가지 데이터베이스 등으로 의약품 구조예측.

   

1983년 Orphan Drug Act란 법안이 통과됨… 정부는 이러한 약을 개발하는 제약회사에게 여러 가지 재정적인 특혜와 판매 독점권을 주어 개발을 장려하고 있따.

   

   

메치니코프, "미생물들도 서로를 먹거나 먹히는 곳에서 살아 남기 위하여 서로 싸워야 하며 이러한 생존 경쟁의 중요한 무기는 화학물질이다." 항생물질의 존재 가능성 예측.

   

Waksman의 업적이 인정 1943년 노벨 의학상… Merck 사는 이 약이 인류를 위하여 얼마나 중요한 것인가를 인식하고 특허권을 포기하여 사람들이 싼 값으로 이 약을 쓸 수 있도록 했다.

   

보통 pure placebo보다 impure placebo가 더 효과가 있다고 알려지고 있다. 입이 마르는 등 가벼운 작용을 나타내는 placebo가 더 큰 효과를 낼 수 있다.

   

Over-the-counter, OTC, 1970년대 초 3만종의 OTC 품목을 안정성과 효능을 정밀 분석, 1/3이 원래 목적하는 약효를 가지고 있지 않음.

   

Placebo로 사용하는 약의 크기, 형태와 색도 그 효과에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로 정제나 캡슐의 크기가 클수록 효과가 크고 캡슐이 정제보다 크기 대문에 효과가 더 있다고 느낀다. 더욱 흥미있는 것은 색과 기대효과 사이에 상관관계가 있다는 것이다. 노란색, 오랜지색, 선홍색, 까만색은 흥분제, 항우울제에 알맞고, 반대로 흰색은 진통제나 마약류의 제제에 적당한 것으로 알려지고 있다.

   

탈리도마이드를 막은 여의사… 1962년 10월 훈장까지 단지 관료로서 서류를 지연시켰을 수도… 적어도 이러한 부작용에 대한 가능성에 대해 의문을 제기한 것은 큰 공이다.

   

누군가가 통증은 모든 사람에게 지구 위에 사는 특권에 대해서 부과하는 세금이라고..

   

단순한 고혈압의 경우에도 몇 가지 약을 같이 쓰는 것이 보통이다. 또 치료효과를 보강하기 위한 것뿐만아니라 먹는 약으로 생길 부작용을 막기 위해서도 또 다른 약을 먹어야 한다.

   

PGP(P-glycoprotein)는 장, 신세뇨관, 담낭관, 뇌막의 세포 등에 분포되어 있으면서 이들을 통한 약물의 이동에 관여…

   

일반적으로 분포부피(apparent volume of distribution)가 적은 약물, 즉 혈장에 많이 분포하는 약물에서 이런 효과가 크게 나타난다. 그러나 이렇게 유리된 약은 즉시 조직의 단백질과 결합하고 또 백설과 대사가 더 많이 일어나는 등 생체의 완충작용에 의하여 그 효과는 그리 길지 못하다고 한다. 그러나 여러 개의 약을 같이 사용할 때에는 이러한 약과 단백질과의 결합이 단독으로 있을 때보다 덜 일어날 가능성이 있기 때문에 예상하지 않던 효과가 일어날 가능성은 항상 염두에 두고 있어야 할 것이다.

   

발효식품 안에 들어 있는 tyramine이나 다른 아민 성분의 흡수되면 MAO가 이들을 산화시키느라 정상적인 중추신경계를 흥분시키는 아민을 충분히 대사시키지 못하여 일어나는 것이다. 그래서 이러한 유형의 항우울제를 복용하는 사람은 특히 오래된 치즈나 젓갈과 같은 발효음식을 피해야 한다.

   

사람은 보통 체중의 58%가 물이다. 사람에 따라서 차이가 많아서 마른 사람은 70%까지 높지만 뚱뚱한 사람의 경우에는 50% 밖에 되지 않는 경우도 있다.

   

의약품으로서 부신피질 호르몬의 작용 중에서 가장 중요한 것은 소염작용이다. 조직이 손상을 받으면 손상된 세포에서부터 히스타민, 부래디키닌, 단백질 분해효소 등과 같은 물질의 분비되어 염증발생과정을 활성화시키고 그 부위로 혈류가 증가되게 된다. 또한 모세혈관으로부터 혈장이 유출되어 조직액의 응고가 일어나며, 백혈구가 들어가서 조직의 손상이 치유되는 것이 염증발생의 일반적인 기전이다. 코티솔은 이러한 염증발생의 전 과정에 관여하여 소염작용을 나타낸다고 알려지고 있다.

   

Spansule 은 상업적으로 대성공… 콘택… 이것은 약물을 무수하게 많은 작은 구슬 모양으로 만들고 이들의 두께가 서로 다르게 밀납으로 코팅을 하여 캡슐에 충진한 것이다. 그러면 이 구슬들은 위장관에서 녹는 속도가 서로 다르기 때문에 비교적 긴 시간 동안 큰 변화없이 필요한 혈중농도를 유지시켜 준다.

   

약물을 어떤 특정부위로 들어가는 것만을 억제하는 방법도 표적화의 한 수단이 된다. => 역표적화, inverse targeting

   

약의 생체이용률(bioavailability)이란 어떤 약을 먹었을 때나 주사 등... 우리 몸이 그 제제 중에 들어 있는 성분 중에서 얼마를 활용하는가를 나타내는 값이다.

   

의약품을 경구 투여했을 때 중요한 것은 약의 흡수속도와 흡수정도이며 흡수속도가 빠르다고 반드시 흡수정도가 큰 것은 아니다. 위장관에서 약의 흡수정도는 생체이용률에 큰 영향을 미치지만 높은 흡수율이 반드시 높은 생체이용률을 의미하는 것은 아니다. 약이 흡수되고 난 후에도 간을 거치는 과정에서 많은 부분이 대사될 수 있으며, 그 후에 순환계로 들어오는 약물의 양은 그만큼 적어질 수 있기 때문이다.

   

위장관은 그 위치에 따라 액성, 즉 pH가 크게 틀리기 때문에 이들 약물의 흡수에 큰 영향을 미치게 된다. 위의 pH는 1~2로 강산성으로 살리실산이나 발비탈 같은 약산 약물은 이곳에서 흡수되기 쉬운 분자형이 된다. 그러나 에페드린이나 키니네 같은 약염기 약물은 반대로 이온형이 되어 흡수가 잘 되지 않는 상태가 된다. 그러나 장으로 내려 갈수록 pH는 증가하여 소장의 상부에서 pH가 3-6이 되면 이러한 경향은 점차 감소하며 경향이 역전되기도 한다. 그러면 대표적인 약산 약물인 아스피린은 주로 위에서 흡수될 것 같이 보이지만 실제로는 주로 장에서 흡수된다. 이것은 엄청나게 넓은 장의 표면적을 생각하면 당연한 일이 것이다.

   

친수성이 너무 크면, 즉 소수성이 너무 적으면 생체막 투과가 어려워 흡수가 잘 되지 않는다. 그래서 이용률이 감소하게 된다. 이러한 유형의 약물은 좀더 소수성이 큰 유도체, 즉 소수성 prodrug으로 바꾸면 흡수를 증가시킬 수 있게 된다.

그러나 반대로 소수성이 너무 큰 경우에는 한정된 시간 동안 위장관에서 액에 잘 녹지 않기 때문에 용출속도가 너무 느려 흡수가 되지 않아 율속단계가 되는 경우도 있다. 이런 유형인 약물의 경우에는 약물의 용출속도를 높이기 위해 제제 중 고체약물의 입자의 분말도를 높여 초미세 분말로 하여 비표면을 크게 해 용출속도를 증가시켜 주거나 수용성 prodrug으로 만들어 이러한 문제를 완화시키기도 한다.

   

약이 전 위장관에 머무는 시간은 보통 1-2일이고 주흡수 부위인 소장에 머무는 시간은 2-4시간에 불과하다. 따라서 약을 음식물과 같이 복용하거나 장운동을 감소시키는 다른 약과 같이 복용하면 이러한 장에 머무는 시간이 길어지고 흡수 정도가 증가하게 된다. 액체가 위를 비우는 과정은 1차 과정이며 반감기는 30분 정도이다. 음식, 특히 지방분은 이러한 약이 위에 머무는 시간을 길게 해 준다. 그래서 빠른 흡수를 요하는 약은 공복에 복용하면 위에서 빨리 빠져나와 장에 도달하여 흡수가 빨리 일어나게 된다.

   

계면활성제의 화학적 구조의 특성은 한 분자 내에 물을 좋아하는 친수성 구조와 물을 싫어하는 소수성 구조를 다 가지고 있는 양친매성 화합물(amphilphile)인 것이다. 이러한 화합물을 물에 녹이면 분자상태로 하나하나 분산되어 녹는다.

   

수용체( R ) + 약물 ( D ) <=> RD 착체 => 자극 => 생리활성

약분자는 세포막이나 세포의 구성성분과 결합하여 자극을 주어 생리활성을 유발한다는 것이다.

   

이러한 약과 수용체 사이에서 결합에 관여하는 힘으로 이온-이온 상호작용, 쌍극자-이온 상호작용, 수소결합, 반데르발스힘 등이 관여한다고 보며, 그 밖에도 전하이동 상호작용, 소수결합 등이 관여한다고 생각하고 있다.

   

호르몬이나 신경전달물질 같은 내인성 생리조절물질들이 결합하는 수용체에 제3의 물질이 결합하여 내인성 물질이 지니고 있는 내재활성(intrinsic activity)과 같은 활성을 나타내는 물질들을 그 수용체의 효능약(agonist)이라 한다. 반대로 결합하기는 하지만 그러한 활성을 나타내지 못하는 것을 길항약(antagonist)이라 한다. 이들은 모두 수용체에 대해서 친화력(affinity)을 가지고 있어서 결합하여 착체를 형성하는 것이다.

   

GPCR은 alpha helics가 원형질 세포막을 일곱번 왔다갔다하여 하나의 속(bundle)을 형성하는 특수한 구조를 하고 있다. 세포 내부 표면에 잇는 수용체 말단에 G 단백질과 연결되어 있으며 G 단백질이 효능 단백질과 연결된 구조를 하고 있따.

세포의 외부표면에 잇는 배위자결합영역에 효능약이 작용하면, 세포의 내부표면의 G단백질에 GTP가 결합하여 GDP로 바뀌면서 그 에너지를 활용하여 G 단백질을 활성화시키고 나아가 효능 단백질을 활성화시켜 생리활성을 나타내게 된다.

G protein은 1개 또는 그 이상의 effector를 조절할 수 있으며 또 여러 가지 배위자에 대한 수용체들이 1개의 G 단백질을 통하여 정보를 전달할 수 있다. 또 하나의 수용체는 하나 이상의 G 단백질을 활성화시켜 여러 개의 신호를 내놓을 수도 있다. 이와 같이 GPCR은 다양한 세포기능을 조절하는 복잡한 기능을 하도록 만들어진 기관인 것이다. 이러한 범주에 속하는 수용체는 무수히 많으며 또 이러한 효능 단백질의 대표적인 것은 효소인 adenylyl cyclase나 phospholipase C, 칼슘 이온 통로 등이 있다.

   

Kinase 활성 수용체는 효소가 관통하여 존재하며, 세포막 외부에 효능약과 결합하는 부위가 있고 세포막 내부에 kinase 활성을 갖는 구조이다. 즉 외부에서 배위자가 결합하여 그 신호가 내부로 전달되면 효능 단백질 또는 효소에 인산기를 붙여 인산화시킨 다음 이들이 다양한 생리활성을 나타내도록 하는 것이다. 대부분의 단백질 kinase는 단백질의 tyrosine 말단을 표적으로 한다. 인슐린, cytokine, 성장과 분화를 조절하는 여러 펩티드나 단백질에 대한 수용체들이 이러한 범주에 속한다.